脂質(zhì)體中輔助脂質(zhì)中性脂也經(jīng)常被用作陽(yáng)離子脂質(zhì)體的助手。例如，已知中性脂質(zhì)1,2-二油基-asn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)在胞吞作用后參與內(nèi)體逃逸，膽固醇(一種內(nèi)源性脂質(zhì))可以插入脂質(zhì)雙層之間以增加納米顆粒的剛性。為了增加體內(nèi)穩(wěn)定性，一種非常普遍的方法包括插入聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)的中性脂質(zhì)，對(duì)納米顆粒進(jìn)行聚乙二醇化。此外，中性輔助性脂質(zhì)，如DOPE已被用于提高陽(yáng)離子脂質(zhì)體的遞送效率。DOPE提高核酸遞送效率的生物物理機(jī)制仍在研究中。**近的一項(xiàng)研究報(bào)道，含有DOPE的脂質(zhì)單層呈現(xiàn)不規(guī)則的豆?fàn)罱Y(jié)構(gòu)域，而缺乏DOPE的脂質(zhì)單層呈現(xiàn)均勻的表面。除DOPE外，其他中性脂質(zhì)，包括N-十二烷?；“彼?，已被報(bào)道可提高陽(yáng)離子脂質(zhì)體的基因遞送效率。主動(dòng)載藥技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于脂質(zhì)體產(chǎn)品中，以提高藥物的包封率和穩(wěn)定性。湖南DOTMA脂質(zhì)體載藥

2脂質(zhì)體的主要成分

?油磷脂(GP)、鞘磷脂(SM)和膽固醇(Chol)是市場(chǎng)上脂質(zhì)體產(chǎn)品中使?的基本成分。GP含有?油，它連接?對(duì)疏?脂肪酸鏈和?個(gè)親?極性頭基。脂肪酸和極性頭基團(tuán)的類型。在?理pH下，不同的頭部組提供負(fù)(PA、PS、PG和?磷脂)或中性(PC和PE)電荷的脂質(zhì)體。帶負(fù)電的DSPG?于AmBisome(注射?兩性體脂質(zhì)體)，可與帶正電的AmpB胺基相互作?，形成穩(wěn)定的離?配合物，??于Vyxeos的DSPG通過(guò)強(qiáng)?的庫(kù)侖斥?使脂質(zhì)體聚集**?。?于DaunoXome(檸檬酸柔紅霉素脂質(zhì)體注射液)、Onivyde(伊?替康脂質(zhì)體注射液)和Vyxeos的DSPC是?種中性合成脂質(zhì)，具有明確的脂肪酸組成(兩分?硬脂酸)、?純度和相對(duì)?的相轉(zhuǎn)變(Tm為55?C)。EPC作為賦形劑加?Myocet和Visudyne(維替泊芬粉為輸液溶液)中。EPC是從蛋?中純化的天然磷脂(NPL)。與半合成脂和合成脂相?，NPL的?產(chǎn)成本較低，但轉(zhuǎn)變溫度較寬，難以獲得完全相同的NPL，并且脂質(zhì)體可能存在批次差異。此外，EPC的不飽和脂肪酸導(dǎo)致了?15～?5?C的低相變溫度，表明脂質(zhì)體雙分?層在體溫中處于?序和藥物“漏出”狀態(tài)。 湖南脂質(zhì)體載藥包裹藥物脂質(zhì)體由磷脂、脂肪酸酯和磷脂的脂肪醇醚組成，呈球形顆粒，包含一個(gè)親水核和一個(gè)兩親性的外層脂質(zhì)雙層。

脂質(zhì)濃度初始脂質(zhì)濃度也是一個(gè)重要的技術(shù)參數(shù)。在利用微流體裝置制備不同紫杉醇（PTX）負(fù)載的脂質(zhì)體的研究中，通過(guò)改變初始脂質(zhì)濃度和流量比（FRR）可以調(diào)整脂質(zhì)體的尺寸和藥物負(fù)載量，并且還能控制脂質(zhì)體的單多層結(jié)構(gòu)27。在制備聚乙二醇化脂質(zhì)體的研究中，脂質(zhì)成分和組成、初始脂質(zhì)濃度和含水介質(zhì)等配制參數(shù)以及總流速（TFR）和乙醇水含量流量比（FRR）等處理參數(shù)共同影響脂質(zhì)體的性能21。四、藥物濃度藥物濃度也會(huì)影響脂質(zhì)體的制備。在制備甲氨蝶呤脂質(zhì)體（MTX-L）和甲氨蝶呤聚乙二醇化脂質(zhì)體（MTX-PLL）的研究中，總流速（TFR）、總脂質(zhì)濃度和MTX濃度等參數(shù)可以優(yōu)化脂質(zhì)體的理化特性2325。綜上所述，微流體法制備脂質(zhì)體的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)包括流量比（FRR）、總流速（TFR）、脂質(zhì)濃度和藥物濃度等。這些參數(shù)可以通過(guò)調(diào)整來(lái)控制脂質(zhì)體的尺寸、結(jié)構(gòu)、藥物負(fù)載量和釋放特性等性能，為脂質(zhì)體的制備提供了精確的控制手段。

脂質(zhì)體制備方法：破碎技術(shù)尺?和尺?分布是脂質(zhì)體性能和**性的關(guān)鍵屬性。有?種?法可?于減少脂質(zhì)體的尺?，如(超)超聲(通過(guò)浴或探針)，擠壓，均質(zhì)，或組合?法，如凍融擠壓，凍融超聲和?壓均質(zhì)擠壓技術(shù)。在這些技術(shù)中，擠壓和?壓均質(zhì)(HPH)是在制藥制造中**常?的技術(shù)。?尺?的脂質(zhì)體通過(guò)聚碳酸酯膜(50nm～5?m)成為粒徑分布精細(xì)的較?的脂質(zhì)體。眾所周知，商業(yè)化的納?脂質(zhì)體產(chǎn)品，包括Onivyde、Vyxeos、Marqibo等，都是采?這種?法進(jìn)??產(chǎn)的。該?法相對(duì)簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，只需要適中的條件。尺?減?的潛在機(jī)制是MLV在膜孔??處破裂，并在膜通過(guò)過(guò)程中重新排列。關(guān)鍵的?藝參數(shù)，如聚碳酸酯膜的孔徑、通過(guò)循環(huán)次數(shù)、壓?和流速等，都可以影響脂質(zhì)體的??和?層性。Ong等?發(fā)現(xiàn)，在?較其他不同的納?化技術(shù)(包括凍融超聲、超聲和均質(zhì)化)時(shí)，擠出是***的技術(shù)。然?，擠壓可能會(huì)降低脂質(zhì)體的包封性并改變不對(duì)稱脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)。HPH?于?產(chǎn)各種納?制劑，如脂質(zhì)體、納?晶體和納?乳液。它既適?于?體系，也適?于??體系，并提供不同的?產(chǎn)規(guī)模，從容量為10L/h的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模到容量為10萬(wàn)L/h的?型?產(chǎn)規(guī)模。納米脂質(zhì)體可以提高藥物的穩(wěn)定性。

脂質(zhì)體的粒徑和粒徑分布脂質(zhì)體的整個(gè)藥代動(dòng)?學(xué)過(guò)程，如全?循環(huán)和MPS***、外滲到組織間質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)間質(zhì)運(yùn)輸以及細(xì)胞攝取和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，都是依賴于尺?的。粒徑<200nm的顆?？山档?清蛋?的調(diào)理作?，降低MPS的***率。在????病模型中，對(duì)于Myocet來(lái)說(shuō)，較?的脂質(zhì)體具有更?的抗****和增加的平均?存時(shí)間。粒徑為2.0-3.5?m的Mepact可促使單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞吞噬，觸發(fā)*****的免疫調(diào)節(jié)作?。Singh等?發(fā)現(xiàn)，含有不同顆粒??的佐劑脂質(zhì)體(ArmyLiposomeFormulation,ALF)的疫苗會(huì)產(chǎn)?不同的免疫反應(yīng)，即樹突狀細(xì)胞更有效地?cái)z取10-200nm范圍內(nèi)的?顆粒，?其他免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，則傾向于吞噬?顆粒。Niu等?研究了?服給藥的胰島素負(fù)載脂質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)直徑為150nm和400nm的脂質(zhì)體表現(xiàn)出較慢且持續(xù)時(shí)間?達(dá)24?時(shí)的降糖作?，?粒徑約為80nm和2?m的脂質(zhì)體則分別表現(xiàn)出短暫且?藥理作?。文獻(xiàn)表明，對(duì)于*****的脂質(zhì)體來(lái)說(shuō)，小于200nm的脂質(zhì)囊泡大小可以從物理肝臟篩選過(guò)程中逃逸。根據(jù)肝竇的大小，需要小于150nm的囊泡才能通過(guò)高滲透性的**血管穿透到惡性組織中。因此，它是由增強(qiáng)的滲透率(EPR)效應(yīng)控制的，這有助于脂質(zhì)體通過(guò)被動(dòng)靶向在**中積累。脂質(zhì)體載藥實(shí)現(xiàn)靶向給藥面臨著穩(wěn)定性、靶向性和藥物釋放控制等關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)。湖南DOTMA脂質(zhì)體載藥

共包載不同的藥物或活性成分可以通過(guò)協(xié)同作用提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率。湖南DOTMA脂質(zhì)體載藥

脂質(zhì)體用于抑菌的***除了脂質(zhì)體**藥物，第二大類脂質(zhì)體藥物是殺菌劑。兩性霉素B是一種廣譜多烯***，已經(jīng)在醫(yī)學(xué)上使用了幾十年，被認(rèn)為是***侵襲性******的金標(biāo)準(zhǔn)。它以細(xì)胞膜為靶點(diǎn)，與含膽固醇的哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜相比，對(duì)***細(xì)胞典型的含麥角甾醇膜表現(xiàn)出更高的親和力。兩性霉素B雖然具有很高的抗***活性，但也有嚴(yán)重的副作用，尤其是腎毒性。它是兩親性的，具有復(fù)雜的自關(guān)聯(lián)行為，不同類型的聚集體表現(xiàn)出不同的溶解度和毒性;聚集狀態(tài)也與藥物療效相關(guān)。因此，控制藥物的聚集狀態(tài)可以增強(qiáng)其***效果并降低其毒性。這種聚集控制是通過(guò)脂質(zhì)納米配方實(shí)現(xiàn)的。幾種基于脂質(zhì)的納米顆粒制劑。兩性霉素B已被開發(fā)出來(lái)，表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并***減少該藥物的副作用。湖南DOTMA脂質(zhì)體載藥